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Grafiken

Hier finden Sie ausgewählte Grafiken, Tabellen und Diagramme aus unseren Broschüren sowie unsere Social-Media-Infografiken.

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Einbindung von Betroffenen

Einbindung von Betroffenen

Wege der Auftragsvergabe an das IQWiG: eine fünfteilige Infografik. Erster Teil. Die Schließung einer medizinischen Wissenslücke kann vom Gemeinsamen Bundesausschuss, vom BMG oder von Bürgerinnen und Bürgern angestoßen werden. Das Institut stellt dann die wissenschaftliche Beleglage zusammen und wertet sie aus. In vielen Fällen bezieht es dabei auch externe Fachleute ein. Die Ergebnisse fügt das Institut zu einem Gutachten zusammen, das an die Auftraggeber versandt und auf der Website veröffentlicht wird. Bei den Auftraggebern fließt das Gutachten in Beschlüsse, Verordnungen, Leitlinien usw. ein. Das Ergebnis: Die Wissenslücke wurde geschlossen. Oder es wurde weiterer Forschungsbedarf belegt. Zweiter Teil von fünf. Beispiel für einen Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses an das IQWiG: Antidepressiva. Der Anlass war die Ungewissheit, ob bei bestimmten Antidepressiva der Nutzen oder die Nebenwirkungen überwiegen. Unklar waren auch die Vor- und Nachteile einzelner Antidepressiva im Vergleich zueinander. Der Auftrag war eine Nutzenbewertung auf Basis von Studien, die die Hersteller der Antidepressiva durchgeführt hatten. Das Ergebnis: Die Daten waren unvollständig. Nicht alle Hersteller lieferten das fehlende Material nach. Für ein Antidepressivum ließ sich ein Schaden, aber kein Nutzen belegen. Die Folge: Das IQWiG und andere forderten eine gesetzliche Pflicht zur Veröffentlichung von Studiendaten. Inzwischen gibt es sie. Hersteller müssen dem IQWiG ihre Daten zur Verfügung stellen. Das führt zu besseren Therapie-Entscheidungen. Dritter Teil von fünf. Beispiel für einen Auftrag des BMG an das IQWiG: Leitlinie zur natürlichen sogenannten vaginalen Geburt am Termin. Der Anlass: Zwei Fachgesellschaften wollten eine Leitlinie erarbeiten. Dafür brauchten sie einen Überblick über die Evidenzlage. Der Auftrag an das IQWiG war eine Unterstützung der Fachgesellschaften. Diese stellten dem Institut acht Schlüsselfragen. Das Ergebnis: Das IQWiG ermittelte und bewertete Studien zu den Fragen rund um die „natürliche Geburt“. Die Folge: Orientierung für das medizinische Personal und mehr Sicherheit für Schwangere und ihre Kinder. Vierter Teil von fünf. Beispiel für einen HTA-Bericht: Welche Alternativen gibt es zu Antidepressiva? Der Anlass: Viele Menschen bekommen Herbst-Winter-Depressionen. Nicht alle wollen gleich Antidepressiva nehmen. Hilft eine Lichttherapie oder Vitamin D? Diese Frage wurde beim ThemenCheck Medizin gestellt. Den Auftrag erteilte das IQWiG an ein externes Autorenteam. Das Ergebnis: Lichtlampen verbessern die Symptome und wirken etwa so gut wie das Medikament Fluoxetin oder eine kognitive Verhaltenstherapie. Zu Vitamin D gab es keine guten Studien. Die Folge: Man weiß jetzt, dass Lichtlampen bei einer Herbst-Winter-Depression einen Nutzen haben. Viele betroffene können auf ein Antidepressivum verzichten. Fünfter Teil von fünf. Beispiel für einen Generalauftrag: Unsicherheit in Patienten-Informationen. Der Anlass: Um eine informierte Entscheidung zu treffen, muss man wissen, wie sicher die Evidenz ist. Aber wie beeinflusst die Darstellung von Unsicherheit die Leserinnen und Leser einer Patienten-Information? Der Generalauftrag: Forscherinnen und Forscher der Uni Erfurt und des IQWiG nahmen sich vor, Textvarianten mit unterschiedlicher Aussagensicherheit zu einem fiktiven Arzneimittel empirisch zu testen. Das Ergebnis: Die Mitteilung wissenschaftlicher Unsicherheit über einen Behandlungseffekt hatte wenig Einfluss auf die wahrgenommene Wirksamkeit der Behandlung. Die Folge: Die Verfasserinnen und Verfasser von Patienten-Informationen wissen nun, dass sie ihrer Leserschaft ehrliche Darstellungen unsicherer Evidenz ruhig zumuten können.

Wege der Auftragsvergabe

Was sind Dossierbewertungen? Eine siebenteilige Infografik. Teil eins von sieben. Dossierbewertungen beantworten die Frage, ob ein neues Arzneimittel für die Patientinnen und Patienten einen größeren Nutzen hat als die aktuelle Standardtherapie, also einen „Zusatznutzen“. Arzneimittel kommen in Deutschland gleich nach der Zulassung auf den Markt. Was die gesetzlichen Krankenversicherungen den Herstellern dafür erstatten, hängt vom Zusatznutzen gegenüber dem bisherigen Therapiestandard ab. Anfangs bestimmt der Hersteller den Preis und legt ein Dossier über den Zusatznutzen vor. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, kurz IQWiG, bewertet das Arzneimittel anhand des Dossiers. Der Gemeinsame Bundesausschuss, kurz G-BA, entscheidet: Zusatznutzen belegt: Der neue Wirkstoff nützt mehr als der aktuelle Standard. Ein höherer Preis ist daher gerechtfertigt. Zusatznutzen nicht belegt: Die Daten im Dossier zeigen keinen größeren Nutzen des neuen Wirkstoffs, oder er hat sogar einen geringeren Nutzen als die Standardtherapie. Teil zwei von sieben: Aufbau von Dossiers und Dossierbewertungen. Dossiers werden eingereicht, wenn ein neuer Wirkstoff zugelassen wurde, wenn die Zulassung auf ein neues Anwendungsgebiet erweitert wurde oder wenn es neue wissenschaftliche Erkenntnisse gibt. Im Durchschnitt sind Dossiers 90 Seiten dick. Sie enthalten Angaben zu Indikation, Wirkstoff, klinischen Studien und deren Ergebnissen, Patientenzahlen, Kosten und so weiter. Dossierbewertungen enthalten die Bewertung des Zusatznutzens und Angaben zur Zahl der Patientinnen und Patienten, die in Deutschland mit dem Arzneimittel behandelt werden können, sowie zu den Kosten der Therapie. Die Fragestellung der Bewertung wird mithilfe des PICO-Schemas formuliert. „P“ steht für die Patientinnen und Patienten: Für wen ist der Wirkstoff zugelassen, zum Beispiel Erwachsene oder Kinder? Um welche Erkrankung in welchem Stadium geht es? „I“ steht für Intervention: Mit welchem neuen Wirkstoff oder welcher Wirkstoff-Kombination sollen diese Patientinnen und Patienten behandelt werden? „C“ steht für das englische Wort comparison, auf Deutsch: Vergleich: Mit welcher sogenannten zweckmäßigen Vergleichstherapie, also mit welcher Standardbehandlung wird die neue Therapie verglichen? „O“ steht für outcome, also Ergebnis: Was soll die Behandlung bewirken? Welche patientenrelevanten Endpunkte, etwa Symptome oder Nebenwirkungen, werden zum Vergleich herangezogen? Teil drei von sieben. Mehr zu den ersten beiden Buchstaben im PICO-Schema: P, die Patientinnen und Patienten und ihre Erkrankung: Der Zusatznutzen wird für diejenigen Menschen beurteilt, die das neue Arzneimittel laut Zulassung erhalten sollen. Diese Gruppe kann durch die Zulassung auf bestimmte Altersgruppen begrenzt oder durch bestimmte Schweregrade der Erkrankung charakterisiert sein. Zum Beispiel: Jugendliche ab zwölf Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. I, die Intervention, also der neue Wirkstoff: Das neu zugelassene Arzneimittel wird nicht mit seinem Handelsnamen, sondern mit seinem Wirkstoffnamen bezeichnet. Bei der Bewertung wird darauf geachtet, dass das Arzneimittel in den Studien zulassungsgemäß eingesetzt wurde. Zum Beispiel: Dupilumab, Dosierung laut Zulassung abhängig vom Körpergewicht der Jugendlichen. Teil vier von sieben. Mehr zu den letzten beiden Buchstaben im PICO-Schema: C, die zweckmäßige Vergleichstherapie: Der aktuelle Therapiestandard wird vom Gemeinsamen Bundesausschuss festgelegt. Er zieht dazu das verfügbare Wissen über die Therapieoptionen für die Erkrankung heran. Mit dieser zweckmäßigen Vergleichstherapie wird das neue Arzneimittel verglichen. Ohne Vergleich kann man keine Aussage zum Zusatznutzen eines Wirkstoffs treffen. Zum Beispiel kann man vergleichen, wie viele Menschen in einer Studie nach einer bestimmten Zeit noch leben, wenn sie die neue Therapie oder aber die Standardtherapie erhalten haben. O, die Ergebnisse, also der Nutzen und Schaden für Patientinnen und Patienten: In der Dossierbewertung geht es nicht um bloße Wirksamkeit, sondern um patientenrelevante Endpunkte, also um spürbare Vorteile und Nachteile einer Behandlung. Mortalität: Leben die Menschen mit der neuen Therapie signifikant länger? Morbidität: Sind die Symptome der Erkrankung schwächer oder stärker? Nebenwirkungen: Brechen zum Beispiel mehr Patientinnen und Patienten die Behandlung deswegen ab? Gesundheitsbezogene Lebensqualität: Können die Betroffenen zum Beispiel besser am Familienleben teilhaben? Teil fünf von sieben. Erläuterungen zu vier Aspekten von Dossierbewertungen: Erstens, Subgruppen-Merkmale: Bestimmte Merkmale von Patientinnen und Patienten können Behandlungseffekte stark beeinflussen, zum Beispiel mit stärkeren Nebenwirkungen einhergehen. Ist das abzusehen, wertet man die Daten für mehrere Subgruppen separat aus. Drei Beispiele: Schweregrad: Manche Wirkstoffe haben für schwer Erkrankte einen Zusatznutzen, für leicht Erkrankte aber nicht. Alter: Ältere Menschen haben oft stärker mit Nebenwirkungen zu kämpfen. Bei Kindern muss man darauf achten, ob der Wirkstoff die Entwicklung beeinträchtigt, zum Beispiel die des Gehirns. Genvarianten: Gewisse Krebstypen treten vor allem bei Menschen mit bestimmten genetischen Varianten auf. Die Wirkung einer Therapie kann davon abhängen. Zweitens, Häufigkeit der Erkrankung und Kosten der Behandlung: Das IQWiG überprüft zwar die Hersteller-Angaben zu Patientenzahlen und Therapiekosten, aber das hat keinen Einfluss auf das Fazit zum Zusatznutzen. Um die Kosten für die gesetzliche Krankenversicherung abzuschätzen, braucht man zum einen die Zahl der betroffenen Versicherten und zum anderen die mittleren jährlichen Behandlungskosten pro Fall. Das IQWiG prüft die Plausibilität dieser Angaben im Dossier. Drittens, die Aussagesicherheit der Ergebnisse: Je nach Beleglage, also Menge und Qualität der im Dossier angeführten und für die Fragestellung relevanten Studiendaten, kann sich das IQWiG seines Fazits mehr oder weniger sicher sein. Es gibt drei Stufen: Anhaltspunkt: geringe Sicherheit, zum Beispiel wenig Studien und hohes Risiko von Verzerrungen. Hinweis: mittlere Sicherheit, zum Beispiel wenige Studien und geringes Verzerrungsrisiko. Beleg: größtmögliche Aussagesicherheit, zum Beispiel viele Daten und kleines Verzerrungsrisiko. Viertens, das Ausmaß des Zusatznutzens: Es gibt vier Ausmaße: Nutzen geringer: Der Wirkstoff nützt weniger oder schadet mehr als die Standardtherapie. Geringer Zusatznutzen: kleine Unterschiede, zum Beispiel eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen. Beträchtlicher Zusatznutzen: mittelgroße Unterschiede, zum Beispiel eine spürbare Linderung der Erkrankung. Erheblicher Zusatznutzen: große Unterschiede, zum Beispiel Heilung oder erhebliche Lebensverlängerung. Teil sechs von sieben. Erläuterungen zu zwei weiteren Aspekten von Dossierbewertungen: erstens Orphan Drugs, zweitens Stellungnahmeverfahren und Addenda. Erstens, ein Sonderfall: Wirkstoffe gegen seltene Erkrankungen (englisch: Orphan Drugs). Der Gesetzgeber wollte Anreize zur Entwicklung von Therapien für seltene Erkrankungen geben. Daher wird ein Zusatznutzen vorausgesetzt, und der Gemeinsame Bundesausschuss bewertet das Ausmaß, nicht das IQWiG. Erst bei einem Umsatz von über 50 Millionen Euro im Jahr erfolgt eine normale Dossierbewertung. Zweitens, Stellungnahmeverfahren und Addenda: Nach Veröffentlichung des IQWiG-Berichts können Stellungnahmen abgegeben werden, und er wird in einer Anhörung im Gemeinsamen Bundesausschuss diskutiert. Der Gemeinsame Bundesausschuss kann das IQWiG mit der Erstellung von Addenda zu Dossierbewertungen beauftragen. Das geschieht zum Beispiel, wenn der Hersteller relevante Daten oder Auswertungen nachreicht. Teil sieben von sieben. Statistiken: Etwa 40 Prozent mit Zusatznutzen. Viele Hersteller-Dossiers enthalten zu wenige zur Bewertung eines Zusatznutzens geeignete Studiendaten, oder die Daten zeigen keine Unterschiede. Dann lautet das Fazit des IQWiG: Zusatznutzen nicht belegt. Gibt es einen Zusatznutzen, so ist er häufig beträchtlich. Nur selten hat ein neuer Wirkstoff einen geringeren Nutzen als die Standardtherapie. Ergebnisse der bis zum 30.06.2019 abgeschlossenen Dossierbewertungen und ihrer bis zum 30.09.2019 abgeschlossenen Addenda: Von 324 frühen Nutzenbewertungen endeten 190 mit „Zusatznutzen nicht belegt“. In 5 Fällen hatte der neue Wirkstoff einen geringeren Nutzen, in 129 Fällen dagegen einen größeren Nutzen als die Standardtherapie. Dieser Zusatznutzen war 27-mal erheblich, 51-mal beträchtlich, 25-mal gering und 26-mal nicht quantifizierbar.

Was sind Dossierbewertungen?

Welche Studien eignen sich für Nutzenbewertungen? Eine sechsteilige Infografik. Teil eins. Ob eine Therapie wirkt, wird in der Zulassung geprüft. Aber nützt sie den Betroffenen auch? Um das zu klären, müssen Studien bestimmte Voraussetzungen erfüllen. Das IQWiG bewertet den Nutzen und Schaden neuer Therapien für Patientinnen und Patienten. Dazu wertet es Daten aus klinischen Studien aus. Sehr selten hat eine neue Therapie einen sogenannten dramatischen Effekt: Die Vorteile gegenüber der Vergleichstherapie sind so groß, dass der Nutzen auf der Hand liegt. Meistens sind die Unterschiede subtiler. Dann muss das IQWiG die Studiendaten sehr genau prüfen. Auch daraufhin, ob die Vergleiche fair waren, ob also die Therapien in den Studien dieselben Startbedingungen hatten. Je kleiner die Unterschiede, die man erwarten darf, desto genauer müssen die Bewertungs-Instrumente sein. Teil zwei von sechs. Aussagekräftige Studien für Nutzenbewertungen erfüllen fünf Kriterien: Erstens: Interventionsstudie statt Beobachtungsstudie. Zweitens: Hypothesen liegen vor der Datenerhebung fest. Drittens: Vergleichsgruppe (Kontrollarm) existiert. Viertens: genug Teilnehmende für klare Aussagen. Fünftens: Verzerrungen (englisch: Bias) werden vermieden. Mehr zum ersten Kriterium: Interventionsstudie statt Beobachtungsstudie. Wenn man nur beobachtet, hat man viele Faktoren nicht unter Kontrolle: Nehmen zum Beispiel alle ihr Medikament zur selben Zeit? Unterscheiden sich die Gruppen in den Studienarmen? Unter kontrollierten Studienbedingungen hat man mehr Faktoren im Griff: Die Probandinnen und Probanden sowie die Umstände sind vergleichbar. So kann man Ursache-Wirkungs-Beziehungen erkennen. Dem IQWiG und ähnlichen Instituten wird gelegentlich vorgeworfen, auf vermeintlich lebensfernen Interventionsstudien zu beharren. Doch um Kausalzusammenhänge nachzuweisen, sind solche kontrollierten Studien nötig. Beobachtungsstudien sind an sich nicht schlechter: Sie beantworten nur andere Fragen. Teil drei von sechs. Mehr zum zweiten Kriterium: Zu prüfende Hypothesen müssen vor der Datenerhebung festgelegt werden. Was soll die Therapie bewirken? Bliebe das vor der Studie offen, könnte man sich hinterher Effekte aussuchen. Denn irgendwas findet sich immer. Ein Negativbeispiel: Man erhebt einen bunten Strauß an Parametern: Sterblichkeit, Schmerzen, Zahnfleischbluten, Übelkeit und so weiter. Ah, die Patientinnen hatten weniger Zahnfleischbluten: Also nützt ihnen der neue Wirkstoff! Erst die Daten, dann die Hypothesen: Das ist in Vorstudien manchmal sinnvoll, für Nutzenbewertungen aber untauglich. Bei einem prospektiven Design wird vorab definiert und im Studienprotokoll festgehalten, was die Studie belegen soll. Ein Positivbeispiel: Die Schmerzen sollen um mindestens die Hälfte zurückgehen. Das messen wir zum Zeitpunkt X mit der Skala Y. Erfüllt der Wirkstoff genau diese Kriterien? Dann hat er einen Nutzen. Andere Effekte sind dafür irrelevant. Teil vier von sechs. Mehr zum dritten Kriterium: Vergleichsmöglichkeiten durch Kontrollarme. Für kausale Aussagen muss man unterscheiden zwischen „nach“ und „wegen der Therapie“. Das ist nur durch Vergleiche möglich. Zum Beispiel kann man sich das Überleben im Zeitverlauf für eine neue Therapie und eine alte Therapie ansehen. Erst der Vergleich zeigt: Das Überleben verlängert sich aufgrund des neuen Wirkstoffs. Die neue Behandlung ist also die Ursache für die Verbesserung. Mehr zum vierten Kriterium: genug Teilnehmende für präzise Aussagen. Je weniger Personen an einer Studie teilnehmen, desto leichter können zum Beispiel Ausreißer in den Daten zu einem falschen Resultat führen. Im Beispieldiagramm suggerieren zunächst wenige Datenpunkte einen linearen Zusammenhang. Gibt es dagegen genug Daten, fallen die Ausreißer nicht mehr so ins Gewicht, und man erkennt einen umgekehrt u-förmigen Zusammenhang. Teil fünf von sechs. Mehr zum fünften Kriterium: Schutz vor Verzerrungen (Bias). Eines der größten Risiken bei klinischen Studien ist eine Verzerrung. Es gibt verschiedene Bias-Formen, von denen einige schon im Studiendesign angelegt sind. Mit dem richtigen Design kann man sie weitgehend ausschließen. Randomisierung hilft gegen den „Auswahl-Bias“, also etwa die Zuordnung bestimmter Patientinnen und Patienten in einen bestimmten Arm. Sie sorgt für eine faire Aufteilung bezüglich Vorerkrankungen, Alter und so weiter. Gerade unbekannte Störeinflüsse bekommt man nur durch Randomisierung in den Griff. Verblindung ist ein wirksamer Schutz vor Suggestion und Autosuggestion beim Protokollieren von Studienergebnissen. Einfach blind heißt, dass entweder die Teilnehmenden oder die Behandelnden nicht wissen, wer in welchem Arm ist. Bei einer Doppelblindstudie wissen es beide Seiten nicht. Das Intention-to-Treat-Prinzip sorgt dafür, dass alle Probandinnen in Probanden in der Analyse berücksichtigt werden, und zwar in dem Studienarm, in den sie anfangs hineingelost wurden. Das gilt auch, wenn sie die Studie verlassen oder die Behandlung gewechselt haben. So soll verhindert werden, dass die Ergebnisse in einem Arm fälschlich zu gut aussehen. Im Beispiel scheiden zwei von fünf Personen vorzeitig aus der Studie aus. Bei beiden hat die Therapie nicht angeschlagen. Bei zwei der drei Verbleibenden hat die Therapie geholfen. Zählen die aus der Studie ausgeschiedenen Personen nicht mit, entsteht der Eindruck, dass die Therapie in zwei Drittel der Fälle anschlägt. Nach dem Intention-to-Treat-Prinzip werden die Personen, die aus der Studie ausscheiden, dagegen mitgezählt. So zeigt sich: Die Therapie schlägt nur in zwei Fünftel der Fälle an. Teil sechs von sechs. Fazit: Für die Bewertung des Nutzens und Schadens von Therapien brauchen wir passend geplante und sorgfältig durchgeführte Studien, die kausale Aussagen ermöglichen. Das gilt nicht nur für Medikamente (Nützt der neue Wirkstoff mehr als der alte?), sondern auch für Medizinprodukte (Welche Vor- und Nachteile hat ihr Einsatz?) und für andere Therapien wie Operationen oder Psychotherapien. Sehr große Effekte sind selten. Meist müssen wir ganz genau hinsehen. Wichtigste Voraussetzung für eine Bewertung sind faire Vergleiche. Ein gutes Studiendesign kann Verzerrungen stark reduzieren. Am besten erfüllen randomisierte kontrollierte Studien die Voraussetzungen.

Studien in Nutzenbewertungen

Patientenrelevante Endpunkte: das A und O der Nutzenbewertung. Eine zehnteilige Infografik. Teil eins. Endpunkte sind Kriterien zur Messung der Wirksamkeit, Verträglichkeit, Nützlichkeit und Schädlichkeit von Therapien, zum Beispiel Arzneimitteln. Vor seiner Zulassung wird jeder neue Wirkstoff getestet. Die Endpunkte müssen vorab festgelegt werden, damit die Studienergebnisse sicher interpretiert werden können. Endpunkte sind zum Beispiel Nebenwirkungen, Schmerzen oder die Überlebenszeit. In vergleichenden Studien werden für jeden Endpunkt Daten für das Prüfmedikament und die Vergleichstherapie ermittelt. Die Ergebnisse werden für jeden Endpunkt verglichen, zum Beispiel: mehr Nebenwirkungen, weniger Schmerzen, kein Unterschied bei der Überlebenszeit. Teil zwei von zehn: Der Patient im Mittelpunkt. Das IQWiG bewertet den Nutzen und Schaden von Therapien anhand von Studiendaten zu patientenrelevanten Endpunkten. Es gibt vier Kategorien: Mortalität (Verbessert die Therapie das Überleben?), Morbidität (Verringert sie Beschwerden und Komplikationen?), Nebenwirkungen (Welche unerwünschten Effekte hat die Therapie?) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (Fühlt sich die Patientin oder der Patient besser?). Alle relevanten Endpunkte werden betrachtet. Denn ein Aspekt allein kann ein falsches Bild vermitteln. Bewertet wird der spürbare Nutzen für die Betroffenen, nicht die bloße Wirksamkeit. Die Nachteile, die eine Therapie für die Patienten hat, erhalten ebenso viel Aufmerksamkeit wie ihre Vorteile. Teil drei von zehn. Mortalität: Ob die Sterblichkeit ein geeigneter Endpunkt ist, hängt von der Krankheit ab. Bei einem Herzinfarkt ist das Gesamtüberleben geeignet, weil es um Leben und Tod geht. Bei einem Schnupfen ist derselbe Endpunkt für die Nutzenbewertung ungeeignet, weil man an einem Schnupfen normalerweise nicht stirbt. Teil vier von zehn. Morbidität: Das sind krankheitsbedingte Beschwerden, also Symptome, und Komplikationen, etwa Folgeerkrankungen. Bei Asthma sind zum Beispiel Atemnot, nächtliches Erwachen und Lungenemphyseme geeignete Endpunkte aus der Kategorie Morbidität. Teil fünf von zehn. Nebenwirkungen: Das sind therapiebedingte Beschwerden und Komplikationen. Bei Diabetes sind zum Beispiel Verdauungsstörungen, Bewusstlosigkeit wegen Unterzuckerung oder Ödeme mögliche Nebenwirkungen der Therapie. Teil sechs von zehn. Gesundheitsbezogene Lebensqualität: Sie hat drei Dimensionen: physisch, psychisch und sozial. Bei Rheuma ist zum Beispiel die Mobilität ein physischer Aspekt, der Gefühlszustand ein psychischer Aspekt und die Teilhabe am Leben ein sozialer Aspekt der Endpunkt-Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität. Teil sieben von zehn. Surrogat-Endpunkte: In vielen Studien werden statt patientenrelevanter Endpunkte Surrogat-Endpunkte ermittelt. Solche Ersatz-Endpunkte sind zum Beispiel Blutwerte oder Größenmessungen. Sie liefern schneller und einfacher Ergebnisse. Aber bilden sie wirklich ab, wie es um die Patienten steht? Sagt der Blutdruck wirklich das Schlaganfall-Risiko vorher? Wenn Arzneimittel A den Blutdruck stärker senkt als Arzneimittel B, beugt es auch Schlaganfällen besser vor? Teil acht von zehn. Surrogat-Endpunkte sind mal hilfreich, mal irreführend. Beispiel AIDS: Die CD4-Zellzahl ist ein brauchbarer Surrogat-Endpunkt. Denn HIV-Positive, deren CD4-Zellzahl sich durch eine Therapie erhöht, leben auch länger. Beispiel Krebs: Das Tumoransprechen (also ob ein Tumor während der Behandlung schrumpft) ist nicht verlässlich. Denn auf das Schrumpfen eines Tumors kann eine schnelle Verschlechterung folgen. Teil neun von zehn. Beschleunigte Zulassung, größere Unsicherheit. Arzneimittel gegen lebensbedrohliche Erkrankungen können in der Europäischen Union beschleunigt zugelassen werden. In den kurzen, kleinen Zulassungsstudien werden besonders oft Surrogat-Endpunkte erhoben. Das kann die Anwendung der Arzneimittel unsicherer machen. Regulär: Endpunkte, Studienpopulationen und Beobachtungsdauern ermöglichen oft sichere Aussagen, für wen sich der Wirkstoff eignet. Beschleunigt: Viele Surrogat-Endpunkte, kleine, spezielle Studienpopulationen und kurze Studien machen die Anwendung unter Umständen unsicherer. Warum sind Aussagen auf Basis von Surrogat-Endpunkten unsicher? Oft wird gar nicht geprüft, ob Effekte auf Surrogate wirklich auf patientenrelevante Endpunkte durchschlagen. Wird es später doch geprüft, zeigt sich häufig, dass die Therapie nur auf den Surrogat-Endpunkt wirkt und nicht auf den patientenrelevanten Endpunkt. Und wenn es einen patientenrelevanten Effekt gibt, ist er oft schwächer, als es der Surrogat-Endpunkt suggeriert hat. Teil zehn von zehn. Was macht das IQWiG mit den Endpunkten? In den Zulassungsverfahren werden Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. Das IQWiG bewertet dagegen den Nutzen und Schaden schon zugelassener Therapien für bestimmte Patientengruppen. Das Institut führt selbst keine klinischen Versuche durch: Es durchsucht Studiendaten nach Angaben zu patientenrelevanten Endpunkten. Vor- und Nachteile in allen Endpunkten werden gegeneinander abgewogen: Welche Patienten profitieren von der Therapie, welche nicht? Ein Nutzen kann zum Beispiel für Erwachsene bis 65 belegt sein, für Kinder aber nicht. Und vielleicht schadet die Therapie über 65-Jährigen sogar, statt zu nützen.

Patientenrelevante Endpunkte

Das IQWiG - rechtlicher Aufbau

Das IQWiG - rechtlicher Aufbau

Evidenzpyramide. Fehleranfällige Studientypen erbringen häufiger unsichere Ergebnisse. Eine Grafik Für Studien, die aussagekräftige Ergebnisse erzielen sollen, gelten bestimmte Gütekriterien. Denn je nach Studiendesign sind Fehleranfälligkeit und Ergebnissicherheit stärker oder schwächer ausgeprägt. Randomisierte kontrollierte Studien (RCT, englisch: randomized controlled trial) bilden auf Platz 2 die Basis der Spitze einer Evidenzpyramide. Bei der Randomisierung werden die Studienteilnehmerinnen und Teilnehmer per Zufall den Vergleichsgruppen zugeordnet. Ziel ist, ähnlich zusammengesetzte Patientengruppen zu erhalten, die sich einzig durch die Art der Behandlung unterscheiden. So wird vermieden, dass die Gruppen nach inhaltlichen Kriterien, wie etwa Alter oder Schwere der Erkrankung, gebildet werden. Bekannte und unbekannte personengebundene Störgrößen verteilen sich so gleichmäßig auf die Gruppen. Die Aussagesicherheit der Ergebnisse ist deshalb hoch. RCT erzielen Studienergebnisse mit der höchsten internen Validität. Die Randomisierung schafft faire Bedingungen für einen Vergleich. Sie gewährleistet zudem, dass die Studiengruppen zeitgleich betrachtet werden können. Noch höhere Evidenz als eine einzelne RCT erzielen Systematische Reviews von RCT. Damit bilden sie die eigentliche Spitze und damit Platz 1 der Evidenzpyramide. In ihnen findet die zusammenschauende Überprüfung und Auswertung von mehreren RCT-Ergebnissen statt. Auf Platz 3 der Pyramide rangieren die nicht randomisierten Studien mit Vergleichsgruppe. Mangels Randomisierung ist ihre Aussagesicherheit geringer und die Fehleranfälligkeit höher. Noch weiter unten auf der Pyramide, auf Platz 4, stehen die Studien ohne Vergleichsgruppe, die keine auf Vergleichen beruhenden Aussagen generieren können. Platz 5 nehmen Fallserien und Fallberichte ein. Die unterste Stufe der Evidenzpyramide bilden die Expertenmeinungen. Sie weisen die höchste Fehleranfälligkeit und geringste Aussagesicherheit auf.

Studienaspekte

Das Arzneimittel im deutschen Gesundheitssystem: eine Grafik. Auf unterschiedlichen Wegen erreicht ein neu entwickelter pharmazeutischer Wirkstoff die Patientinnen und Patienten? Die Zulassung regeln europäische und deutsche Arzneimittelgesetze. Zuständige Behörden sind die Europäische Arzneimittelagentur (EMA), das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI). Diese Behörden prüfen, ob ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis vorliegt. Soll ein Arzneimittel nur in Deutschland auf den Markt kommen, prüft das BfArM das Arzneimittel auf Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität. Handelt es sich um biomedizinische Arzneimittel, wie beispielsweise Impfstoffe, ist das Paul-Ehrlich-Institut zuständig. Soll ein neuer Wirkstoff in allen Ländern des europäischen Wirtschaftsraumes zugelassen werden, was zum Beispiel bei schweren Erkrankungen wie Krebs erforderlich ist, bearbeitet die EMA als zentrale europäische Behörde die Zulassungsunterlagen. Die Erstattung durch die gesetzliche Krankenversicherung sowie die Preisgestaltung von neu zugelassenen Arzneimitteln regelt seit 2011 das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG). Weist der Hersteller einen Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie nach, handeln Vertreter der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) und pharmazeutischer Hersteller den Erstattungsbetrag aus. Ob ein Zusatznutzen belegt ist, überprüfen regelhaft IQWiG und Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA).

Arzneimittel im Gesundheitssystem

Ablauf des AMNOG-Verfahrens. Eine Grafik. Mit dem Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz (AMNOG) führte der Gesetzgeber 2011 den Begriff des Zusatznutzens in das Sozialgesetzbuch V (§ 35a) ein. Seitdem ist rechtlich festgelegt, dass frisch zugelassene Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen sofort nach Markteintritt eine Bewertung ihres Zusatznutzens durchlaufen müssen. Hierzu legt der pharmazeutische Unternehmer ein Dossier mit allen relevanten Daten vor. Das IQWiG bewertet die Daten des Dossiers unter der Fragestellung, ob ein Zusatznutzen belegt ist gegenüber der sogenannten zweckmäßigen Vergleichstherapie (zVT). Hat sich die Krankheitsdauer verkürzt, das Überleben verlängert, haben sich Nebenwirkungen verringert oder die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert? Die Antworten auf diese Fragen gehen in einer Gesamtschau in den Zusatznutzen eines neuen Arzneimittels ein. Für die Bewertung des Zusatznutzens hat das IQWiG drei Monate Zeit. Seine Dossierbewertung sendet es sodann an den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Auf Grundlage der IQWiG-Bewertung beschließt der G-BA dann über den Zusatznutzen. Ebenfalls drei Monate Zeit stehen ihm dafür gesetzlich zur Verfügung. Sein Beschluss dient als Entscheidungsbasis dafür, zu welchem Preis der Hersteller das neue Arzneimittel anbieten darf. Hier gibt es verschiedene Wege der Preisfindung je nachdem, ob ein Zusatznutzen belegt ist oder nicht. Ist kein Zusatznutzen belegt, wird der Wirkstoff in die passende Festbetragsgruppe einsortiert. Gibt es keine Festbetragsgruppe für den neuen Wirkstoff, legen die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) und der Hersteller einen Erstattungsbetrag fest. Dieser darf nicht höher sein als die Kosten für eine Vergleichstherapie. Ist ein Zusatznutzen belegt, setzen sich Vertreterinnen und Vertreter der GKV und des Herstellers an den Verhandlungstisch. Sie haben sechs Monate Zeit, also bis spätestens zum 12. Monat nach Markteintritt des Wirkstoffs –, um sich auf einen Erstattungsbetrag zu einigen. Einigen sie sich nicht, beschließt eine Schiedsstelle über den Erstattungsbetrag. Der Erstattungspreis muss sich an europäischen Referenzpreisen orientieren und spätestens im Monat 15 nach Markteintritt vorliegen. Zur Unterstützung kann die Schiedsstelle gegebenenfalls auch eine Kosten-Nutzen-Bewertung einholen.

Das AMNOG-Verfahren

Infografik: Die Phasen klinischer Studien. Klinische Studien haben drei Phasen. Davor gibt es ein präklinisches Stadium, in dem ein Wirkstoff in Zellkulturen und im Tierversuch untersucht wird: Sind schwere Schäden wie Krebs oder Erbgutschäden hinreichend unwahrscheinlich? Nur dann folgen klinische Studien. In Phase-eins-Studien geht es darum, ob Gesunde den Wirkstoff vertragen, und welche Darreichungsformen (etwa Tabletten) und Dosen geeignet sind. An Phase-eins-Studien nehmen typischerweise unter 100 Menschen teil. In Phase-zwei-Studien wird geklärt, welche Wirkungen und Nebenwirkungen bei einer begrenzten Zahl von Patientinnen und Patienten auftreten. Typisch sind 50 bis 500 Personen. In Phase-drei-Studien stellt man fest, ob die Substanz bei vielen Patientinnen und Patienten wirksam und verträglich ist. Stimmt das Nutzen-Risiko-Verhältnis? Das wird typischerweise an über 1000 Personen ermittelt. An die Zulassung, die auf klinischen Studien basiert, kann sich eine Phase vier anschließen. In ihr erhebt man weitere Daten, um Wissenslücken zu schließen und die Patientensicherheit zu gewährleisten.

Die Phasen klinischer Studien

Infografik: Die drei Hürden der Arzneimittelzulassung. Erstens: Qualität. Ist die pharmazeutische Beschaffenheit des Arzneimittels gut genug? Zweitens: Sicherheit. Sind schwere Schäden wie Krebs oder Erbgutschäden hinreichend unwahrscheinlich? Drittens: Wirksamkeit und Verträglichkeit. Wirkt das Arzneimittel? Und stehen Nutzen und Risiko in vertretbarem Verhältnis? Wenn es diese drei Hürden überspringt, wird ein Arzneimittel zugelassen.

Die Hürden der Arzneimittelzulassung

 

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