Apixaban bei Vorhofflimmern: Hinweise auf beträchtlichen Zusatznutzen

Der gerinnungshemmende Wirkstoff Apixaban (Handelsname Eliquis®) ist seit November 2012 bei Erwachsenen mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zur Vorbeugung von Embolien und Schlaganfällen zugelassen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat bei einer frühen Nutzenbewertung gemäß AMNOG (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz) den Zusatznutzen von Apixaban überprüft.

Demnach gibt es für zwei Patientengruppen jeweils einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Apixaban: Bei Patientinnen und Patienten, die auch mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelt werden können, ist das Risiko für ein Versterben, einen Schlaganfall oder größere Blutungen geringer als bei einer Behandlung mit Warfarin. Das gilt jedoch nur für über 65-Jährige. Bei jüngeren Patienten hat Apixaban keinen Vorteil. Bei Patienten, für die VKA nicht infrage kommen, treten Schlaganfälle und Embolien seltener auf als bei Acetylsalicylsäure (ASS).

Als nicht valvulär bezeichnet man Vorhofflimmern, das nicht durch eine undichte Herzklappe (Valvula) verursacht ist. Apixaban kommt für Patienten infrage, die außerdem mindestens einen weiteren Risikofaktor für Schlaganfälle aufweisen, wie etwa Bluthochdruck oder Diabetes mellitus.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie zwischen zwei Therapiesituationen unterschieden: Bei Patientinnen und Patienten, für die VKA infrage kommen (VKA-Population), soll Apixaban mit einem VKA verglichen werden. Sind VKA nicht geeignet, soll Apixaban ASS gegenübergestellt werden.

Als mögliche VKA hat der G-BA Warfarin oder Phenprocoumon vorgegeben. Zwar verordnen Ärztinnen und Ärzte in Deutschland fast ausschließlich Phenprocoumon, die besseren Daten zum Nutzen der VKA-Therapie liegen jedoch für Warfarin vor. Der Hersteller vergleicht daher in seinem Dossier Apixaban mit Warfarin.

Für beide Patientengruppen standen die Ergebnisse aus jeweils einer Zulassungsstudie zur Verfügung. Zwar handelt es sich hier um direkt vergleichende, randomisiert kontrollierte Studien (RCT). Dennoch lassen beide Studien noch Fragen offen: Bei der Studie, die Apixaban mit Warfarin direkt verglich (ARISTOTLE), ist unklar, ob die je nach Land sehr unterschiedlichen Ergebnisse die Effekte einer Apixaban-Therapie in Deutschland adäquat abbilden. Bei der Studie, die Apixaban gegen ASS testete (AVERROES), ist offen, ob die Ergebnisse auf alle Patienten unabhängig von ihrem jeweiligen Komplikationsrisiko übertragbar sind. Allerdings bestehen in beiden Fällen keine grundsätzlichen Zweifel an den Vorteilen von Apixaban, sodass das IQWiG jeweils von einem Hinweis auf einen Zusatznutzen ausgeht.

Beim Vergleich mit Warfarin fallen die Ergebnisse in Abhängigkeit vom Lebensalter unterschiedlich aus, d.h. Alter ist ein sogenannter Effektmodifikator: Während sich für Apixaban bei den unter 65-Jährigen aus den Studiendaten kein Zusatznutzen ableiten lässt, zeigt sich der neue Wirkstoff bei den über 65-Jährigen bei mehreren Endpunkten als überlegen: Bei den Älteren traten unter Apixaban sowohl Todesfälle (Gesamtmortalität) als auch Schlaganfälle seltener auf. Dabei ist der Unterschied bei den Schlaganfällen v.a. auf die sogenannten hämorrhagischen, also durch Blutungen bedingte Schlaganfälle zurückzuführen. Auch bei den Blutungen (größere und klinisch relevante nicht größere) fallen die Ergebnisse zugunsten von Apixaban aus.

Das Ausmaß des Zusatznutzens für die über 65-Jährigen stuft das IQWiG insgesamt als beträchtlich ein.

Bei den Patientinnen und Patienten, für die VKA nicht geeignet sind und bei denen Apixaban deshalb mit ASS verglichen wurde, traten in der Apixaban-Gruppe sowohl Schlaganfälle als auch Embolien seltener auf. Das gilt unabhängig vom Alter.

Zwar gibt es auch einen Hinweis auf einen größeren Schaden in Form häufigerer, vorwiegend nicht größerer Blutungen (Ausmaß gering). Da sich aber auch beim kombinierten Endpunkt aus Schlaganfällen, systemischen Embolien und Mortalität ein Vorteil zugunsten des neuen Wirkstoffs zeigt, hält es das IQWiG nicht für angemessen, das Ausmaß des Zusatznutzens von Apixaban aufgrund der Blutungsereignisse herabzustufen. Insgesamt sieht das IQWiG auch bei diesen Patientinnen und Patienten einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Bereits vor etwa einem Jahr, am 15. März 2012, hatte das IQWiG eine erste Dossierbewertung von Apixaban publiziert. Gegenstand war dort allerdings eine andere Indikation, nämlich die „Vorbeugung von Thrombosen nach Operationen zum Ersatz eines Hüft- oder Kniegelenks“. Apixaban ist somit der erste Wirkstoff, der für ein zusätzliches Anwendungsgebiet das AMNOG-Verfahren erneut durchläuft.

Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.

Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt eine Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.

Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Apixaban zu finden.