Asthma-Therapie: Keine Belege für Zusatznutzen der Fixkombinationen

Nicht alle Patienten mit Asthma bronchiale sind mit Kortikosteroiden (ICS) ausreichend behandelt. Für sie kommt eine Kombinationstherapie mit lang wirksamen Beta-2-Rezeptoragonisten (LABA) in Betracht. Die beiden Substanzgruppen können getrennt, mit zwei Inhalatoren eingenommen werden. Seit einigen Jahren gibt es aber auch Kombinationspräparate, bei denen ein Gerät beide Wirkstoffe in einem festen Mischungsverhältnis abgibt. Von diesen Fixkombinationen profitieren Patienten aber nicht stärker als von den Einzelgaben der gleichen Wirkstoffe, wie das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) jetzt festgestellt hat. Der am 4. November 2008 publizierte Abschlussbericht bestätigt die Ergebnisse einer bereits 2007 vorgelegten Nutzenbewertung. Das Institut hat diese erweitert und aktualisiert, weil inzwischen eine neue Wirkstoffkombination auf den Markt gekommen war und eine ältere Kombination eine erweiterte Zulassung erhalten hatte.

Foster, Inuvair und SMART-Schema in Bewertung einbezogen

Den Nutzen für den Patienten macht das IQWiG unter anderem daran fest, ob sich die Schwere der Asthmasymptome und die Anzahl akuter Verschlechterungen der Erkrankung (Exazerbationen) verringern, ob Patienten seltener ins Krankenhaus oder zum Arzt müssen und ob eine der Therapie-Varianten weniger unerwünschte Nebenwirkungen hat. Zu den Zielgrößen gehören auch gesundheitsbezogene Lebensqualität, körperliche Belastbarkeit sowie Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens.

Der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) beauftragte und im April 2007 abgeschlossene IQWiG-Bericht hatte lediglich die beiden Fixkombinationen aus Budesonid und Formoterol (Handelsname: Symbicort) und aus Fluticason und Salmeterol (Handelsnamen: Viani und Atmadisc) mit der jeweils getrennten Inhalation der gleichen Wirkstoffe sowie die Fixkombinationen untereinander verglichen. Im Ergänzungsauftrag kam auch die später zugelassene Kombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (Handelsnamen: Foster, Inuvair) auf den Prüfstand.

Erstmals bewertet wurde auch der Einsatz von Budesonid und Formoterol (Symbicort) in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie (Herstellerbezeichnung SMART). Als das IQWiG im Juli 2005 mit der ersten Bewertung begonnen hatte, war diese Kombination lediglich für die Erhaltungstherapie zugelassen. Auch bei dem Ergänzungsauftrag des G-BA verglichen die Wissenschaftler nicht nur fixe und freie Kombinationen der Wirkstoffe, sondern wogen auch den Nutzen der verschiedenen Fixkombinationen gegeneinander ab.

Fixkombinationen sind Gabe von Einzelkomponenten nicht überlegen

Insgesamt konnten die Wissenschaftler 16 Studien in die Bewertung einbeziehen. Sie kommen zu der Schlussfolgerung, dass ein Zusatznutzen einer der beiden Darreichungsformen nicht nachweisbar ist. Werden die gleichen Inhalationssysteme verwendet, liefern die verfügbaren Studien für die fixe und für die freie Kombination von Budesonid/Formoterol und Fluticason/Salmeterol in der Gesamtschau vielmehr ähnliche Ergebnisse. Für die neue Kombination Beclometasondipropionat/Formoterol fehlen bislang entsprechende Studien. Dies gilt für Jugendliche und Erwachsene ebenso wie für Kinder.

Auch was den Vergleich der Fixkombinationen untereinander betrifft, gibt es bei Jugendlichen und Erwachsenen bislang weder Hinweise noch Belege dafür, dass Patientinnen und Patienten von einem Produkt mehr profitieren könnten als von einem anderen.

Eine Ausnahme gilt hier lediglich für Budesonid/Formoterol in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie (SMART, Hersteller: AstraZeneca), d.h. in der Anwendung, für die der Hersteller eine erweiterte Zulassung erhalten hatte. Hier gibt es Hinweise, dass bei Erwachsenen seltener schwere akute Verschlechterungen (Exazerbationen) auftreten als unter Salmeterol/Fluticason (Hersteller: GlaxoSmithKline). Das Institut stellt diesen Befund jedoch unter einen Vorbehalt, da unklar ist, ob für die Nutzenbewertung alle bislang durchgeführten Studien zur Verfügung standen. Denn zusätzliche, bislang nicht verfügbare Daten, könnten auch das Ergebnis der Bewertung infrage stellen.

Schwere Exazerbationen sind die einzige Zielgröße, bei der sich ein Vorteil für Budesonid/Formoterol (SMART) andeutete. Bei allen anderen Endpunkten, etwa der Asthmasymptomatik, der Lebensqualität oder unerwünschten Ereignissen, zeigen auch die bereits veröffentlichten Daten keine Unterschiede zur Fixkombination Fluticason/Salmeterol.

Bei Kindern gibt es keine Vergleiche zwischen den verschiedenen Fixkombinationen.

Nicht alle Herstellerfirmen kooperationsbereit

Um in die Nutzenbewertung möglichst alle vorhandenen Studienergebnisse einbeziehen zu können, recherchierte das IQWiG nicht nur in Literatur-Datenbanken, sondern auch in öffentlichen und firmeneigenen Studienregistern und bat Hersteller um Informationen zu klinischen Vergleichen, deren Ergebnisse nicht oder nur teilweise öffentlich zugänglich sind. Sowohl die Firma GlaxoSmithKline (Salmeterol/Fluticason) als auch die Firma Asche Chiesi (Beclometasondipropionat/Formoterol) schlossen mit dem IQWiG zu Beginn der Bewertung eine Vereinbarung ab, in der sie sich bereit erklärten, alle Studien, die sie mit ihren Präparaten durchgeführt haben, offenzulegen und bislang unveröffentlichte Daten zur Verfügung zu stellen. Damit verbunden war auch die Erlaubnis, diese im Bericht des IQWiG zu dokumentieren. Alle Angaben, die das IQWiG daraufhin erbat, wurden von den beiden Firmen auch geliefert.

Dagegen lehnte es die Firma AstraZeneca ab, eine Vereinbarung zur Übermittlung und Veröffentlichung von Herstellerdaten zu unterzeichnen. Beim Ergänzungsauftrag war das ebenso der Fall wie bei der ersten Bewertung. Da der Hersteller auch keine Liste aller bislang durchgeführten Studien zur Verfügung stellte, ist unklar, ob alle relevanten Studienergebnisse in die Bewertung einfließen konnten. Es ist deshalb nicht auszuschließen, dass die Datenbasis des Berichts unvollständig ist. Im Zuge der Berichtserstellung stellte sich auch heraus, dass das Unternehmen bereits bei einer Anfrage anlässlich der ersten Nutzenbewertung falsche Angaben gemacht hatte: AstraZeneca hatte verschwiegen, dass zum damaligen Zeitpunkt zwei weitere Studien bereits abgeschlossen und ausgewertet waren.

Zum Ablauf der Berichtserstellung

Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG Anfang Juni 2008 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Unklare Aspekte aus den Stellungnahmen, die zum Vorbericht beim IQWiG eingingen, wurden bereits Ende Juli 2008 mit den Autoren in einer mündlichen Erörterung diskutiert. Anschließend wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im September 2008 an den Auftraggeber versandt. Ein Wortprotokoll der Erörterung sowie die schriftlichen Stellungnahmen werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert.

Einen Überblick über Hintergrund, Vorgehensweise und weitere Ergebnisse des Abschlussberichts gibt folgende Kurzfassung.